J Clin Oncol:17号染色体不能导致HER2过表达

发布者：中国医学论坛报 发布时间：2008-11-6

对于乳腺癌，人表皮生长因子受体2(HER2)蛋白扮演着重要角色，众多预后标准物和治疗靶点相关研究已经证实了这一点。将近25%的乳腺癌存在HER2蛋白过表达。HER2过表达不仅仅提示疾病转归较差，而且还预示特定的化疗药物(如蒽环类药物或紫杉醇)以及HER2靶向治疗药物(如曲妥珠单抗)能取得较好的疗效。因此，在讲究个体化治疗的今天，检测HER2状态对患者选择具有重要的意义。
目前，HER2状态检测方法不外乎免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)，前者可检测HER2蛋白表达量，后者则测定HER2基因拷贝数。两种机制有可能导致HER2基因拷贝数增加，分别是HER2基因扩增和染色体非整倍性。HER2基因位于第17号染色体长臂，大约三分之一的乳腺癌可发生涉及该染色体的非整倍性改变，而且其改变多为拷贝数增加，即多体(polysomy)。上述两种机制中，尽管基因扩增最为常见，但由于17号染色体多体发生几率也较高，该机制是否最终也会导致HER2蛋白过表达？该染色体多体患者是否也能从HER2靶向治疗中获益？近日，《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol 2008， 26(30): 4869）发表的一篇论文对此进行了探讨。
17号染色体多体会导致HER2过表达吗?
论文作者、比利时勒芬的范登本普特(Vanden Bempt)等纳入226例原发性乳腺癌患者进行了研究。研究者采用双色FISH检测HER2基因及第17号染色体拷贝数量，采用IHC和逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)分别检测HER2的蛋白和信使RNA(mRNA)表达量。通过HER2基因绝对拷贝数或该基因和第17号染色体拷贝数比值(HER2/Chr17)对FISH结果进行解读。根据美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国病理医师学会(CAP)指南推荐标准，HER2检测结果分为阳性、可疑阳性和阴性(表)。
结果表明，17号染色体多体是导致FISH可疑阳性的主要因素。44例(19.5%)患者HER2基因绝对拷贝数可疑阳性，3例(1.3%)患者HER2/Chr17可疑阳性，这些患者均存在17号染色体多体。
与HER2基因扩增不同，17号染色体多体本身并不能导致HER2过表达。共有104例(46.0%)患者存在17号染色体多体。其中，42例患者同时存在HER2基因扩增，这些患者的FISH结果阳性率为100%，大多数(78.6%)IHC结果也为阳性。但是，在不伴HER2基因扩增的62例患者中，无一例IHC结果为阳性。RT-PCR结果显示，17号染色体多体肿瘤的HER2基因mRNA表达量相对较低，与HER2阴性肿瘤接近(P=0.1865)，但显著低于HER2阳性肿瘤(P<10-16)。
表 ASCO/CAP指南HER2检测结果定义推荐

17号染色体多体有何临床意义?
Vanden Bempt等还发现，17号染色体多体对临床病理转归的影响远远不如HER2基因扩增。HER2基因扩增与肿瘤高分级、激素受体阴性、无病生存期缩短明确相关，但17号染色体多体与这些不良临床病理学指标无任何显著相关性，仅存在该染色体多体肿瘤的生物学行为更类似于HER2阴性肿瘤。
但是，17号染色体多体会对HER2状态检测结果解读造成很大的影响。该研究的FISH结果显示，44例患者的HER2绝对拷贝数达可疑阳性，但如果结合17号染色体多体因素(HER2/Chr17)，这些患者均为HER2阴性。有5例患者的HER2绝对拷贝数达阳性，但其中2例HER2/Chr17为阴性，另3例为可疑阳性。
这种对HER2检测结果的影响在IHC可疑阳性的患者中尤其明显。共有99例患者的IHC结果为可疑阳性，但根据HER2绝对拷贝数进行FISH分析后，仅37例符合可疑阳性标准，而根据HER2/Chr17，则只有1例仍为可疑阳性。目前，临床上新诊断乳腺癌患者中约15%的IHC结果为可疑阳性，研究者推测，在FISH检测后，可疑阳性的比例可能只有5.6%，如果采用17号染色体对照探针，该比例更是会低至0.15%。
基于这些结果，研究者认为，HER2靶向治疗对17号染色体多体乳腺癌是否有效值得怀疑，也有必要就此开展Ⅲ期临床研究。不过，在J Clin Oncol同期配发的一篇述评中，美国波士顿大学医学中心的罗森伯格(Rosenberg)指出，当务之急不是直接进行这样的研究，而是应该对已有研究的IHC、FISH和有效率数据进行回顾或再分析，以明确是否无HER2扩增的17号染色体多体肿瘤被归入不同类别(HER2阴性、阳性)，并由此导致关于HER2靶向治疗疗效的结果不一致。在他看来，若要进一步改进乳腺癌靶向治疗的患者选择和转归，遗传和药理学基础研究、已有研究数据再评价以及肿瘤早期HER2变异研究需要齐头并进。

Journal of Clinical Oncology，26(30): 4869，Isabelle Vanden Bempt，Christiane De Wolf-Peeters

Polysomy 17 in Breast Cancer: Clinicopathologic Significance and Impact on HER-2 Testing

Isabelle Vanden Bempt, Peter Van Loo, Maria Drijkoningen, Patrick Neven, Ann Smeets, Marie-Rose Christiaens, Robert Paridaens, Christiane De Wolf-Peeters
From the Departments of Pathology, Obstetrics and Gynecology, Surgery-Senology, and General Medical Oncology and Multidisciplinary Breast Centre, University Hospital Gasthuisberg, and Departments of Human Genetics and Electrical Engineering, Katholieke Universiteit Leuven; and Department of Molecular and Developmental Genetics, Flanders Institute for Biotechnology, Leuven, Belgium
Purpose: Polysomy 17 is frequently found in breast cancer and may complicate the interpretation of HER-2 testing results. We investigated the impact of polysomy 17 on HER-2 testing and studied its clinicopathologic significance in relation to HER2 gene amplification.
Patients and Methods: In 226 patients with primary invasive breast carcinoma, HER2 gene and chromosome 17 copy numbers were determined by dual-color fluorescent in situ hybridization (FISH). The interpretation of FISH results was based on either absolute HER2 gene copy number or the ratio HER2/chromosome 17. Results were correlated with HER-2 protein expression on immunohistochemistry (IHC), HER2 mRNA expression by reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR), and with various clinicopathologic parameters.
Results: All cases with an equivocal HER-2 result by FISH, either by absolute HER2 copy number (44 of 226 patients; 19.5%) or by the ratio HER2/chromosome 17 (three of 226 patients; 1.3%), displayed polysomy 17. On its own, polysomy 17 was not associated with HER-2 overexpression on IHC or increased HER2 mRNA levels by RT-PCR. Moreover, and in contrast with HER2 gene amplification, polysomy 17 was not associated with high tumor grade, hormone receptor negativity, or reduced disease-free survival.
Conclusion: Polysomy 17 affects HER-2 testing in breast cancer and is a major cause of equivocal results by FISH. We show that tumors displaying polysomy 17 in the absence of HER2gene amplification resemble more HER-2–negative than HER-2–positive tumors. These findings highlight the need for clinical trials to investigative whether polysomy 17 tumors benefit from HER-2–targeted therapy.